Die Geschichte spielt in der Zukunft, etwa 1000 Jahre nach dem Zusammenbruch der menschlichen Zivilisation. Die Überlebenden einer nicht näher beschriebenen Katastrophe haben sich zu primitiven Stämmen von Jägern und Sammlern zusammengeschlossen und leben ähnlich den Völkern der Steinzeit. Der eklatante Unterschied: Die Spielwelt wird von Maschinenwesen bevölkert, die urzeitlichen Wildtieren und Dinosauriern in einer Cyberpunk-Optik nachempfunden sind.
Menschen und Maschinen lebten lange Zeit in einer friedlichen Koexistenz, bis eine Infektion mit der Bezeichnung „Corruption“ die Roboter befällt und diese zu einer tödlichen Bedrohung für die Stämme werden. Der Spieler übernimmt die Rolle der jungen Jägerin Aloy, die sich auf die Suche nach dem Ursprung der Infektion macht, um die Reste der Menschheit vor der Vernichtung zu bewahren.
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