Big Red One отличается от других игр франшизы Call of Duty тем, что она фокусируется на единственном соединении союзников во Второй мировой войне: 1-й пехотной дивизии армии США, которая получила прозвище Big Red One из-за нашивки их подразделения, на которой изображен большой красный номер one. Игра рассказывает об участии подразделения в кампании в Северной Африке, вторжении на Сицилию, высадке на пляже Омаха в Европе и продвижении на восток, и в конечном итоге пересечении Линии Зигфрида в Германии. Каждая глава книги заканчивается отснятым материалом с Военного канала с озвучкой, любезно предоставленной Марком Хэмиллом, имитирующим документальный фильм о Второй мировой войне.
Игрок берет на себя роль главного героя-солдата по имени Роланд Роджер в определенных миссиях во время Второй мировой войны с точки зрения американской 1-й пехотной дивизии.
Игрок может носить с собой два вида огнестрельного оружия, которые можно обменять на те, что остались на поле боя, а также осколочные и дымовые гранаты. Для более точного прицеливания можно использовать железный прицел пистолета. Компас на главном дисплее (HUD) показывает как союзников: (армию Соединенных Штатов/Big Red One, военно-воздушные силы армии США и военно-морской флот США), так и врагов: (немецкий вермахт /Ваффен-СС или Африканский корпус, люфтваффе, Кригсмарине, французскую армию Виши и Королевскую итальянскую армию), а также целевые маркеры, указывающие места, которых игрок должен достичь, районы для обороны, или вражеские пушки или танки, на которые игрок должен установить взрывчатку, чтобы вывести из строя. В некоторых локациях доступно установленное оружие, такое как пулеметы и зенитные пушки, для уничтожения вражеских сил. Кроме того, в некоторых миссиях игрок получает управление танком. В одной из миссий игрок берет на себя роль брата Роджера "Стретча", члена экипажа самолета ВВС Армии США B-24 Liberator, а также выполняет функции бомбардира и стрелка.
2