Isaac Clarke é um engenheiro comum numa missão para reparar uma grande nave de mineração, a USG Ishimura, e descobre que algo correu terrivelmente mal. A tripulação da nave foi massacrada e a sua amada, Nicole, está perdida em algum lugar a bordo.
Sozinho e armado apenas com as suas ferramentas e habilidades de engenharia, Isaac corre para desvendar o mistério do que aconteceu a bordo da Ishimura, na esperança de encontrar Nicole. Preso com criaturas hostis chamadas "Necromorphs", Isaac enfrenta uma luta pela sobrevivência não só contra o crescente terror da nave, como também perante a sua própria saúde mental em decadência.
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