Cerita utama berlangsung pada tahun 2287, 10 tahun setelah peristiwa Fallout 3 dan 210 tahun setelah "Perang Besar" yang menyebabkan kehancuran nuklir yang mematikan. Pemain mengendalikan karakter yang disebut sebagai "Sole Survivor", yang muncul dari stasis kriogenik jangka panjang di Vault 111, sebuah tempat perlindungan dari dampak nuklir bawah tanah. Setelah menyaksikan pembunuhan pasangan mereka dan penculikan putra mereka, Sole Survivor menjelajahi Commonwealth untuk mencari anak mereka yang hilang.
Saat menjelajahi dunia yang hancur dalam permainan, pemain menyelesaikan berbagai misi, membantu berbagai faksi, dan mendapatkan poin pengalaman untuk naik level dan meningkatkan kemampuan karakter mereka. Fitur baru dalam seri ini termasuk kemampuan untuk mengembangkan dan mengelola permukiman serta sistem kerajinan yang luas di mana bahan yang dikumpulkan dari lingkungan dapat digunakan untuk membuat bahan peledak, meningkatkan senjata dan baju besi, serta membangun, menghias, dan meningkatkan permukiman.
Just2Play currently has 25,727 views spread across 17 videos for Fallout 4. His channel uploaded over 2 days worth of Fallout 4 videos, or 1.59% of the total watchable video on Just2Play's YouTube channel.