Der Spieler schlüpft in die Rolle von Nick „Havoc“ Parker, einer erfahrenen Kommandoeinheit der GDI. Die „Schwarze Hand“, eine Nod-Elitetruppe, entführt mehrere Tiberiumwissenschaftler und zwingt sie, am Projekt „ReGenesis“ zu arbeiten, das die Mutationen der Menschen durch eine Direktbestrahlung mit Tiberium beschleunigen soll. Havoc muss die Basis von Nod infiltrieren und die Wissenschaftler befreien, was ihm auch gelingt.
Geschichtlich ist Renegade laut Handbuch im Jahr 2020 angesiedelt, hierbei handelt es sich jedoch um einen Druckfehler, die Handlung spielt gegen Ende des ersten Tiberiumkrieges, also im Jahre 1998, und dementsprechend tauchen auch Gebäude, Waffen und Fahrzeuge aus dem ersten Teil auf. So kann man zum Beispiel in Mammut-Panzer und Wüstenjäger einsteigen und auch Nod-Fahrzeuge bedienen. Aber auch futuristische Waffen, wie erste Lasergewehre und Railguns können eingesetzt werden. Sowohl alte Charaktere wie Dr. Möbius als auch neue wie seine Tochter, die bereits selbst Tiberiumforscherin ist, tauchen auf. Kane gibt sich dem Spieler mittels Hologrammen und Videobotschaften zu erkennen.
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