Em uma civilização devastada, em que infectados e sobreviventes veteranos estão à solta, Joel, um protagonista abatido, é contratado para tirar uma garota de 14 anos, Ellie, de uma zona de quarentena militar. No entanto, o que começa como um pequeno serviço se transforma em uma jornada brutal através do país.
Para se defender de Infectados e outros sobreviventes humanos, os jogadores usam armas como pistolas, rifles e explosivos caseiros, assim como ataques corpo a corpo com chaves de braço, bastões e canos de metal. Os jogadores também podem entrar em sequências de combate furtivo que incluem perspectiva de câmera em close. Ataques explosivos e com armas podem resultar em decapitação e/ou desmembramento. As cenas exibem atos intensos de violência, incluindo temáticas de suicídio e tortura. Durante o jogo, um personagem faz comentários de tom sexual sobre uma revista adulta, e um personagem jovem ingere bebida alcoólica. Linguagem chula é usada frequentemente nos diálogos.
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