Nathan Drake und sein bester Freund Victor „Sully“ Sullivan werden bei einem Handel mit dem zwielichtigen Talbot, in welchem Drake seinen kostbaren, von seinem Vorfahren Francis Drake hinterlassenen Ring gegen eine große Menge Geld eintauschen will, hereingelegt. Katherine Marlowe, eine ehemalige Bekannte von Sully, stiehlt ein gefälschtes Duplikat des Ringes von Drake, in dem Glauben, es sei der echte. Marlowe ist jedoch auch im Besitz einer Scheibe, in welche der echte Ring eingelegt werden kann, welcher einem dann Hinweise gibt, wo sich möglicherweise die verlorene Stadt Iram befindet, nach welcher Drake und Sully schon lange suchen.
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